May Sinclair, alkuperäiseltä nimeltään Mary Amelia St Clair Sinclair, syntyi keskiluokkaiseen perheeseen. Hän oli seitsemänvuotias, kun laivanvarustajaisä teki konkurssin ja menetti lähes koko omaisuutensa. Isä alkoholisoitui ja kuoli varhain. Myös Sinclairin molemmat veljet kuolivat, ja hän jäi ankaran, uskonnollisen äitinsä kanssa kahdestaan.

Sinclairin nuoruusvuosista ei tiedetä paljonkaan. Hän opiskeli itsenäisesti filosofiaa ja kirjoitti runoja. Vuoden 1896 tienoilla hän muutti Lontooseen ja käänsi rahapulassa kirjoja. Vuonna 1897 julkaistiin hänen ensimmäinen romaaninsa Audrey Craven.

Sinclair hoiti sairasta äitiään, kunnes tämä vuonna 1901 kuoli ja Sinclair oli – omien sanojensa mukaan – yksin ja vapaa. Hän kirjoitti läpimurtoromaaninsa The Divine Fire (1904), joka sai hyvän vastaanoton erityisesti Yhdysvalloissa. Myyntitulojen turvin Sinclair hankki oman asunnon Lontoosta ja oli vihdoin täysivaltainen, itsenäinen nainen. Hän otti aktiivisesti osaa aikakautensa ilmiöihin, kuten naisten äänioikeutta ajavaan liikkeeseen, ja tutustui muun muassa psykoanalyyttisiin teorioihin, joita sovelsi kirjoissaan.

Sinclair kiinnostui Brontën kirjailijasisaruksista ja kirjoitti heistä kirjallisuushistoriallisen elämäkerran (The Three Brontës, 1912) ja myöhemmin heidän elämäänsä pohjaavan romaanin (The Three Sisters, 1914). Brontët herättivät hänessä kiinnostuksen paranormaaleihin ilmiöihin, ja hän julkaisi kaksi kokoelmaa yliluonnollisia tarinoita.

Ensimmäinen maailmansota vaikutti Sinclairiin voimakkaasti. Hän oli lyhyen aikaa vapaaehtoisena rintamalla ja käsitteli sota-aihetta useissa kirjoissaan.

Sinclair tunsi kirjailijoita molemmin puolin Atlanttia. Hän oli tunnettu kirjailija mutta myös arvostettu kirjallisuuskriitikko, joka puolusti kritiikeissään muun muassa T. S. Eliotin ja Ezre Poundin kaltaisia, sittemmin mainetta saavuttaneita varhaiskauden modernisteja, joiden teoksia ei vielä yleisesti ymmärretty.

Vuonna 1918 Sinclair arvosteli Dorothy Richardsonin 13-osaisen romaanin Pilgrimage siihen mennessä ilmestyneet kolme osaa ja käytti ensimmäisenä termiä tajunnanvirta (stream of consciousness) kuvatessaan Richardsonin tapaa kertoa päähenkilönsä sisäisestä maailmasta. Richardsonin innoittamana Sinclair kirjoitti osittain omaelämäkerrallisen romaanin Mary Olivier: A Life (1919), jossa hän käytti samantyyppistä tekniikkaa, mutta myös muita kokeilevia kerronnallisia keinoja, kuten ajoittaista toisen persoonan kertojaa. Kirjaa pidetään yhtenä hänen pääteoksistaan.

Pienoisromaaniinsa Harriett Freanin elämä ja kuolema (1922) Sinclair tuntuu purkaneen ikääntymisen ja sairauksien aiheuttamaa turhautumistaan ja kenties myös pettymystään elämään. Viimeisinä vuosinaan hän kärsi Parkinsonin taudista ja eli julkisuudesta vetäytyneenä ja ystävistään erossa, kunnes lopulta kuoli 83-vuotiaana vuonna 1946.